Am 18. Dezember 1940 erließ Hitler die Führerdirektive 21, einen Befehl zum Einmarsch in die Sowjetunion. Der deutsche Militärplan sah einen Vormarsch bis zu einer hypothetischen Linie vor, die vom Hafen Archangelsk im Norden Russlands bis zum Hafen Astrachan am Kaspischen Meer verlief – die sogenannte „AA-Linie“. Dies würde den Großteil der sowjetischen Bevölkerung und ihr wirtschaftliches Potenzial unter deutsche Kontrolle bringen.

Nach einer fünfwöchigen Verzögerung während der Durchführung der Operationen in Griechenland und Jugoslawien wurde am 22. Juni 1941 die Operation „Barbarossa“ – benannt nach dem alles erobernden mittelalterlichen Kaiser des Heiligen Römischen Reiches, Friedrich I. – gestartet. Über dreieinhalb Millionen deutsche und andere Truppen der Achsenmächte griffen entlang einer 2.900 Kilometer langen Front an. Insgesamt 148 Divisionen – 80 Prozent der deutschen Armee – waren für das Unternehmen im Einsatz. Siebzehn Panzerdivisionen, die in vier Panzergruppen aufgeteilt waren, bildeten mit 3.400 Panzern die Vorhut. Sie wurden von 2.700 Flugzeugen der Luftwaffe unterstützt. Es war die bis dahin größte Invasionstruppe.

Die deutschen Streitkräfte wurden in drei Heeresgruppen aufgeteilt, jede mit einem bestimmten Ziel. Die Heeresgruppe Nord sollte durch die baltischen Staaten Lettland, Litauen und Estland vorrücken und Leningrad einnehmen. Die Heeresgruppe Süd sollte in die Ukraine vordringen und Kiew und das Industriegebiet Donbass (Donezbecken) erobern. Die Ziele der Heeresgruppe Mitte waren Minsk, Smolensk und dann Moskau selbst. Hitler erwartete, dass diese Gebiete in etwa zehn Wochen erreicht würden.

Die Sowjets hatten große Truppen an ihrer Westgrenze zusammengezogen, hatten aber den Befehl, die Deutschen nicht zu provozieren. Obwohl Stalin Hitler gegenüber misstrauisch war, glaubte er nicht, dass dieser so bald angreifen würde, trotz des bedrohlichen deutschen Truppenaufmarsches und einer Flut von Geheimdienstwarnungen. Er hatte sofort etwa 5 Millionen Mann und insgesamt 23.000 Panzer zur Verfügung, aber die Rote Armee war immer noch unvorbereitet, als die Deutschen zuschlugen.

Die Deutschen hatten einen guten Start. Die Panzergruppen rückten schnell auf ihre Ziele zu, während die russischen Streitkräfte in Unordnung zerfielen. Die Bombardierung sowjetischer Flugfelder, Artilleriestellungen und Truppenkonzentrationen durch die Luftwaffe war eine große Hilfe. Die Deutschen erlangten schnell die Luftüberlegenheit. Allein am ersten Tag wurden 1.800 sowjetische Flugzeuge zerstört, die meisten davon am Boden. Die Heeresgruppe Nord unter Feldmarschall Wilhelm Ritter von Leeb stürmte in Richtung Leningrad, mit General Erich Hoepners Panzergruppe 4 an der Spitze. Die russischen Streitkräfte in diesem Sektor waren dünn verteilt, und die Panzer legten in drei Wochen 804 Kilometer zurück. Mitte Juli waren sie nur noch 96 Kilometer von ihrem Ziel entfernt.

Auch die Heeresgruppe Mitte unter Feldmarschall Fedor von Bock machte rasche Fortschritte. Bis zum 28. Juni hatten die Panzergruppe 2 unter General Heinz Guderian und die Panzergruppe 3 unter General Hermann Hoth drei russische Armeen eingekesselt und über 320.000 Mann in den Kesseln von Bialystok und Minsk gefangen genommen. Die beiden Panzergruppen rückten dann vor und schlossen sich am 27. Juli auf der anderen Seite von Smolensk zu einer weiteren doppelten Einkesselung zusammen. Zwei weitere russische Armeen wurden eingeschlossen und vernichtet, und  weitere 300.000 Soldaten gerieten in Gefangenschaft .

Die Heeresgruppe Süd unter  Feldmarschall Gerd von Rundstedt hatte den weitesten Vormarsch vor sich, und ihr Angriff stieß auch auf den stärksten sowjetischen Widerstand. Der Großteil der russischen Panzer befand sich an dieser Front. Doch Anfang Juli war von Rundstedt bereits über die polnische Grenze von vor 1939 vorgedrungen. General Ewald von Kleists Panzergruppe 1 wurde auf ihrem Weg nach Kiew, der Hauptstadt der Ukraine und Schlüsselregion zum kohlereichen Donezbecken, durch sowjetische Flankenangriffe gebremst. Am 8. August kesselten die Deutschen zwei sowjetische Armeen ein, nahmen im Uman-Kessel 100.000 Mann gefangen und erreichten den Fluss Dnjepr. Auch der Kriegshafen Odessa am Schwarzen Meer wurde belagert.

Bis zu diesem Zeitpunkt schien alles gut zu laufen. Das einzige größere Problem war die Zeit, die die Infanterie brauchte, um die Panzer einzuholen und die russischen Verteidigungsanlagen zu zerstören. Doch der sowjetische Widerstand wurde trotz katastrophaler Verluste immer stärker. In einem verlustreichen, aber erfolgreichen Gegenangriff wurde ein deutscher Frontvorsprung bei Jelnja südöstlich von Smolensk zurückerobert.

Unterdessen wurde die Versorgungslage der Heeresgruppe Mitte kritisch. Hitler beschloss, den Vormarsch auf Moskau zu stoppen und die Heeresgruppen Nord und Süd zu verstärken. Hoths Panzergruppe 3 wurde nach Norden geschickt, um den Vorstoß auf Leningrad zu unterstützen, während Guderians Panzer der Heeresgruppe Süd bei der Einnahme Kiews helfen sollten. Das deutsche Oberkommando protestierte heftig. Die Panzer waren nur 350 Kilometer von Moskau entfernt. Aber Hitler hielt die rohstoffreiche Ukraine für wichtiger. Am 21. August ordnete er an, der Eroberung der Krim und des Donezbeckens Vorrang einzuräumen.

Die Sowjets ließen sich von den deutschen Manövern völlig täuschen. Fünf sowjetische Armeen saßen in einem riesigen Frontvorsprung um Kiew fest. Wie üblich verweigerte Stalin die Genehmigung eines Rückzugs, bevor der Kessel abgeriegelt war. Ende September war Kiew gefallen und über 650.000 russische Soldaten waren getötet oder gefangen genommen worden. Die Deutschen drangen entlang der Schwarzmeerküste und auf die Krim vor und belagerten Sewastapol. Im Oktober fiel Charkow, doch die Deutschen waren inzwischen erschöpft. Die Kämpfe hatten ihre Reihen stark dezimiert und die Versorgungslinien waren bis zum Äußersten beansprucht. Die Südfront blieb vorerst, wo sie war. Auch im Norden waren die deutschen Streitkräfte am Ende. Im September schnitten sie mit Hilfe ihrer finnischen Verbündeten Leningrad vom Rest Russlands ab, doch fehlten ihnen die Kräfte, die Stadt einzunehmen. Stattdessen befahl Hitler, die Stadt auszuhungern und zur Unterwerfung zu zwingen. Die Belagerung epischen Ausmaßes sollte 890 Tage dauern.